LA HEMOSTASIA.

FARMACOLOGIA DE LA COAGULACION SANGUINEA Y LA HEMOSTASIA.

La hemostasia es el sistema del organismo para evitar la pérdida de sangre tras una rotura vascular. Es complejo, con multitud de reacciones, enzimas, tejidos,..

En la hemostasia se distingue:

-Fase vascular: vasoconstricción, que no es suficiente.

-Fase plaquetaria: ante la rotura quedan libres estructuras que en condiciones normales están ocultas. Las células endoteliales liberan PGI2, que inhibe la agregación y las plaquetas circulan desagregadas, en c.n.

Ante la rotura vascular queda visible la capa basal que contiene colágeno que induce la agregación , las plaquetas se adhieren al colágeno libre; esta adhesión es el principio de una serie de reacciones fisiológicas en el interior de plaquetas: estimula la liberación de calcio intracelular al citoplasma y también estimula la síntesis de TX a partir del ácido araquidónico en el interior de la plaqueta. En la superficie plaquetaria aparecen receptores complejos que son glicoproteinas: complejo Ib-IIIa, este receptor se une al fibrinógeno (proteina circulante) y éste sirve para que se unen complejos glicoproteinas de la superficie de otras plaquetas produciéndose agregación plaquetaria. Esta unión supone un cambio de forma en la plaqueta, se vuelven más rugosas con espículas para poder adaptarse a los acúmulos. Simultáneamente se produce la liberación del contenido de los gránulos de las plaquetas, liberan: TX, ADP, calcio,..., son sustancias que estimulan agregación plaquetaria. Esta unión es laxa en principio y después se vuelve irreversible.

-- Fase sanguínea o coagulación: es la tercera fase en la hemostasia. Consiste en la transformación del fibrinógeno en fibrina. Para que esto ocurra se necesitan unas reacciones previas que son reacciones enzimáticas. Estas proteinas son factores de coagulación, las mayores son proteinas circulares, otras están en el interior de la plaqueta, adheridas a el tejido,...

Existen dos vías para la coagulación:

- intrínseca: más lenta.

- extrínseca.

Estas vías varían en los pasos iniciales, luego confluyen en un punto.

En la vía intrínseca existen reacciones antes de llegar al factor X; la vía extrínseca es más rápida, sólo hay un paso previo para activar al factor X. Este es el responsable del paso de protrombina a trombina que transforma fibrinógeno en fibrina.

Existen dos tipos de fibrina: una soluble que es la primera que se forma y que después pasa a insoluble.

También ocurre una retracción del coágulo con lo que se aproximan los bordes de la herida y se hace más denso impidiendo la salida de la sangre.

Al mismo tiempo el organismo tiene mecanismos de control para evitar la coagulación intravascular y evitar la transmisión de la coagulación.

Existen sustancias que se oponen a la hemostasia como PGI2 o prostaciclina: proteina que inhibe la acción de proteinas activadas (factor de coagulación) antitrombina II: proteina circulante que bloquea los f. coagulación.

-- Fase de hemostasia: sistema de fibrinolisis: disolución del coágulo una vez que ha cumplido su función. Es un sistema complejo que también consta de reacciones proteicas de activación de proteinas, pero más simple. Básicamente el sistema consiste en formar plasmina que disuelve a fibrina y da PDF que se eliminan.

Tiene que existir un equilibrio entre coagulación y fibrinolisis para evitar trombosis, infarto,... si predomina la fibrinolisis se provocan hemorragias. .Estos sistemas pueden fallar, pueden existir alteraciones de agregación plaquetaria.

 

Fármacos implicados en la hemostasia son:

(1) Antiagregantes plaquetarios:

-- Aspirina: es el más importante.

-- Trifusal: relacionado con aspirina, tiene estructura de salicilato, sin apenas acción analgésica ni antiinflamatoria. No da muchos problemas: molestias digestivas, riesgo de hemorragias,...

-- Dipiridamol: antiagregante moderado; se emplea solo o asociado a la aspirina porque es un fármaco que potencia la acción de la aspirina. No es un AINE. Inhibe a la enzima fosfodiesterasa que es una enzima plaquetaria.

En la plaqueta existe un segundo mensajero AMPc que disminuye la movilidad del calcio intracelular, que es lo que hace la PGI2, inhibiendo la agregación plaquetaria. La fosfodiesterasa es la enzima que degrada el AMPc, por lo tanto aumenta el calcio intracelular y aumenta la agregación.

Es un fármaco que también es vasodilatador. Se usa en personas con cardiopatía isquémica para evitar trombosis.

-- Ticlopidina: su mecanismo de acción no está muy claro; se piensa que interfiere los receptores complejos de superficie plaquetaria. Todos se dan por vía oral, no dan muchos problemas, aumenta el riesgo de hemorragia sobre todo en intervención con sangrado. Está indicado en la prevención de enfermedades trombóticas en pacientes de riesgo: prótesis valvulares, infarto, accidentes cerebrales.... Se discute la profilaxis de trombosis en toda la población.

(2) Anticoagulantes:

-- Heparina: sustancias de alto peso molecular. La heparina natural es una mezcla de varios polímeros: de 10 a 30 cadenas de mucopolisacáridos.

La sintetizan los mastocitos o células cebadas, en c.n. se libera asociada a histamina. Se usaban heparinas obtenidas de vacas, cerdos,...

Actualmente se usa heparina fraccionada que son cadenas aisladas de bajo peso molecular, con mejores características farmacológicas que la de alto peso molecular. Inactiva una serie de factores de coagulacióon mediante la activación de proteinas: antitrombina III que inhibe la acción de factores de coagulación. La heparina acelera la acción de antitrombina III potenciando su acción unas 1000 veces, y se impide la formación de fibrina y de trombos.

Acciones secundarias: actúa directamente sobre la trombina bloqueándola. Además inhibe la agregación plaquetaria (más evidente en heparinas de alto peso molecular) y activa el sistema de fibrinolisis.

Farmacocinética: no se absorbe por vía oral, se usa por vía parenteral. Vía intravenosa en hospitalizados y vía subcutánea en pacientes ambulantes. La vía intramuscular no se usa porque da hemorragias. Tiene una vida media corta y se metaboliza en el hígado a alta velocidad.

Efectos indeseables:

- aparición de hemorragias en un 20% de pacientes tratados con heparina; estas dependen de la dosis: a mayor dosis mayor riesgo de hemorragia. En pacientes con úlcera gástrica, antecedentes de hemorragias cerebrales.... existe mayor riesgo de hemorragia.

- reacciones alérgicas: las de menor peso molecular son más seguras.

- reducen el número de plaquetas circulantes. Es una reacción de tipo inmune que aumenta el riesgo de hemorragia.

- en caso de sobredosificación de heparina existe un antagonista que es el sulfato de protamina.

Indicaciones:

- en trombosis arterial existe antecedente de lesión en endotelio vacular y también es consecuencia de arterioesclerosis previa donde existen depósitos de lípidos en el endotelio que forman una placa de ateroma. Esta a veces se puede romper y formarse el trombo. En este caso se usa heparina como profilaxis.

- en trombosis venosa existen problemas sanguíneos, enlentecimiento y éxtasis, se forma el trombo. Influyen más los fenómenos coagulatorios y se usa heparina para su tratamiento y profilaxis. La mayoría son miembros inferiores.

- trombosis arterial: infarto agudo de miocardio y trombosis cerebral.

- en pacientes sometidos a diálisis para evitar la formación de trombos también se da heparina.

- tratamiento de CID: intervienen fenómenos de coagulación hemorrágicos.

-- "Anticoagulantes orales": son fármacos con estructura parecida a la vitamina K. Algunos sonsustancias naturales: plantas como el trébol. Los más usados son dicumarol, acenocumarol, warfarina. La vitamina K es un cofactor, por sí misma no tiene acción fisiológica, pero es fundamental para la síntesis de factores de coagulacióon.

Los anticoagulantes orales actúan como antagonistas de vitamina K impidiendo sus acciones e inhibiendo la coagulación.

La acción de los anticoagulantes orales comienza a aparecer a los varios días porque primero deben agotarse los factores de coagulación.

Farmacocinética: se absorben por vía oral, aumenta el porcentaje de unión a proteinas (mayor del 90% de unión a proteinas). Suelen tener un índice terapéutico muy corto, es decir tienen poca diferencia entre CME y CMT.

Frecuentemente aparecen fenómenos de dosificación e interacción farmacológica.

Interacciones farmacodinámicas: los antiagregantes potencian la acción de anticoagulantes. Ciertos antibióticos inhiben la producción de vitamina K porque destruyen la flora del intestino.

Interacciones farmacocinéticas: desplazamiento de unión a proteina. El alcohol potencia su acción. El metronidazol y la eritromicina inhiben el metabolismo de anticoagulantes orales.

 

Efectos indeseables:

- aparición de hemorragias que son dosidependientes. Pueden ser ocultas en estómago, provocadas o espontáneas.

- contraindicado en embarazo porque puede producir malformaciones fetales y por el riesgo de hemorragias que puede provocar el aborto, deprendimiento de placenta.

Antídoto: vitamina K a grandes dosis por vía intravenosa. La heparina de alto peso molecular no atraviesa la placenta y no está contraindicada en embarazadas. La dieta pobre en vit. K potencia la acción de los anticoagulantes orales.

Indicaciones: parecida a la heparina.

Manejo: del paciente que toma anticoagullantes orales:

- valorar lo que se le va a hacer y ver si existe riesgo importante de sangrado; si esto ocurre lo mejor es consultar con el médico que lo trate.

- en la mayoría de los casos no es necesario suprimir el tratamiento con anticoagulantes oral, a veces solo se disminuye la dosis. No eliminamos el tratamiento porque aparece el efecto rebote.

- evitar AINE, en caso de necesitar analgésicos mandar paracetamol.

- si se hace una intervención y aparece sangrado que no cede, se da vitamina K por vía intravenosa, fibrinolíticos. Lo primero es hacer un buen taponamiento mecánico y mandar al paciente al hospital.

 

(3) Fibrinolíticos:

Son sustancias que provocan disolución del coágulo: fibrinolisis.

Son la estreptoquinasa (sintetizada por los estreptococos) y la uroquinasa (producida por las células renales). Amban activan al plasminógeno, se usan para disolver trombos en el infarto de miocardio, embolias pulmonares, trombosis venosas profundas, embolias cerebrales y otras enfermedades tromboembólicas. Se dan por vía intravenosa. Su vida media es corta. A veces el organismo tiene anticuerpos frente a estreptoquinasa que inactivan a la sustancia y además pueden dar reacciones alérgicas.

Efectos indeseables:

hemorragias: lisis de un trombo fisiológico. También se emplean como antiinflamatorios, en odontología, sobre todo en hematomas, derrames tras extracciones.... Su nombre comercial es uridasa.

Existen también formas para aplicar vía tópica. En infarto se usa alteplasa, que es un activador del plasminógeno. Se usa en fase aguda del infarto. También se pueden administrar por vía intracoronaria.

(4) Antifibrinolíticos:

Son sustancias que impiden la disolución del coágulo: ácido epsilonaminocaproico (EACA) y ácido tranexámico que es menos eficaz, tiene mejores características farmacológicas y menos efectos indeseables.

Ambas son derivados de aminoácidos que bloquea plasminógeno impidiendo su transformación en plasma.

Se dan por vía oral y tienen pocos efectos indeseables: náuseas, diarreas. Con estos fármacos existe un riesgo teórico de trombosis.

Se usan para inhibir hemorragias producidas por anticoagulantes orales, por fibrinolíticos, en trastornos de coagulación: hemofilia, en cirugía para disminuir la hemorragia, ej., en cirugía urológica, oftalmológica...... En odontología se usa en pacientes con trastorno de coagulación por vía oral antes de intervención o como colutorio antes o después de la intervención.

(5) Hemostáticos locales:

Se colocan sobre una herida abierta para cohibir la hemorragia, cuando los métodos mecánicos no son suficientes (presión, ligadura,..). Son esponjas de celulosa, de gelatina, fibrina; crean un lecho para que asiente el coágulo. Se usan como ayuda a técnicas mecánicas. Exigen un control cuidadoso de herida porque pueden favorecer la infección por su estructura reticular.

TEMA 34: TERAPEUTICA ANTIANEMICA.

Anemia = disminución del número de eritrocitos del organismo, debida a una pérdida o destrucción de los eritrocitos o a trastornos en su formación.

El tratamiento farmacológico de la anemia consiste en aportar la sustancia cuyo déficit produce la anemia.

(1) Hierro: su déficit da anemia ferropénica que es la más frecuente. El hierro es un mineral imprescindible. En el organismo se encuentra:

-- en forma activa, formando parte de moléculas orgánicas: Hb y Mb.

-- en forma de depósito, almacenamiento de hierro en hígado y órganos del sistema retículo-endotelial: bazo, médula ósea,...

En condiciones normales se necesita 1 mg. de hierro al día; en determinadas situaciones (embarazo, menstruación, lactancia) puede aumentar.

El hierro está contenido en la mayoría de los alimentos: vísceras (hígado, riñones,..), frutos secos, lentejas, chocolate,....

Del hierro de la dieta se absorbe sólo 5-10%, ya que tiene una baja biodisponibilidad. Se transporta a través del plasma gracias a la transferrina. El hierro que ha entrado a través de la dieta y no ha sido utilizado en la absorción se almacena en forma de ferritina y hemosiderina.

La anemia ferropénica se suele deber a un aumento en las pérdidas de hierro o falta de ingesta. La principal causa son las hemorragias crónicas digestivas. Aunque también pueden ser por un aumento en las necesidades de hierro como en el embarazo.

Dicha anemia tiene síntomas bucales: glositis atrófica, donde se pueden producir pérdida de papilas, estomatitis angular o boquera (erosiones o grietas en ángulos de labios, también llamados rágades),....

El tratamiento es hierro por vía oral. En caso de que no sea tolerado, ya que por vía oral puede producir molestias digestivas, se da por vía intramuscular (aunque esta es dolorosa).

Se puede dar intoxicación aguda por hierro con hemorragias digestivas, convulsiones,... . La intoxicación crónica es propia de pacientes que han seguido tomando hierro una vez curada su anemia. Se origina hemocromatosis (aumento del depósito de hierro), que puede llevar a cirrosis o degeneración del parénquima hepático. El tratamiento de la hemocromatosis es extraer sangre al paciente.

(2) Acido fólico: su déficit produce anemia magaloblástica. Dicho déficit es más grave en tejidos que requieren una síntesis constante de ADN como médula ósea.

El ácido fólico se obtiene de la dieta; se encuentra en carne y vegetales.

Las causas del déficit de ácido fólico son:

-- dietéticas: malnutrición.

-- problemas de malabsorción en enfermedades digestivas.

-- aumento de las necesidades: embarazo.

-- alcoholismo, origen de malnutrición.

-- fármacos: anticonvulsivantes, sulfamidas.

La anemia megaloblástica también produce glositis.

El tratamiento es dar ácido fólico vía oral o vía parenteral.

No aparecen muchos efectos indeseables.

(3) Vitamina B12: su déficit también da anemia megaloblástica.

La vitamina B12 se encuentra en vísceras, carne, huevos, productos lácteos.

El ácido del estómago destruye la vitamina. Para que no ocurra esto el organismo produce factor intrínseco que se une a la vitamina B12 impidiendo su destrucción. En el intestino la vitamina se absorbe y el factor intrínseco se elimina.

Las causas del déficit de vitamina B12 son:

-- dieta vegetariana estricta que no incluye carne.

-- mal absorción.

-- anemia perniciosa, producida por un déficit de factor intrínseco. Es un tipo de anemia megaloblástica. El factor intrínseco falta por causas congénitas, patologías gástricas, cirugía por cáncer de estómago,...

El tratamiento es dar vitamina B12 vía oral si el problema es dietético e intramuscular si falta el factor intrínseco.

La vitamina B12 es hidrosoluble y si se administra en exceso el organismo la elimina.

(4) Eritropoyetina: es una sustancia producida por células renales que estimula la síntesis de eritrocitos. Se usa en anemias difíciles de tratar.

TEMA 35: FARMACOLOGIA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA.

 

La insuficiencia cardíaca es una situación clínica caracterizada po una insuficiencia del corazón para bombear a los tejidos toda la sangre que precisan.

Su causa suele ser un fallo del corazón en su función como bomba, en la postcarga (presión contra la que tiene que bombear sangre y que depende de las resistencias periféricas) o en la precarga (cantidad de sangre que llega al corazón. Cuanto más sangre llegue más difícil será bombearla. La precarga depende de volemia, tono venoso,...). Por tanto en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca se puede actuar sobre el corazón como bomba, sobre la precarga y sobre la postcarga.

1. Digitálicos:

Son el principio activo de la planta digital. Se conoce desde hace mucho tiempo. Los más importantes son la digoxina y la digitoxina.

Tienen una estructura esteroidea. Se llaman también glucósidos cardiotónicos porque a la estructura esteroidea se le une un azúcar y porque aumenta la fuerza de contracción del miocardio.

En la fibra cardíaca existe una bomba de iones que mete potasio y saca sodio. Los digitálicos inhiben esta bomba de forma que en el interior aumenta la concentración de sodio. Este sodio se intercambia con calcio y aumenta la concentración de calcio intracelular. La concentración de calcio es proporcional a la contracción muscular; así aumenta la fuerza de contracción y el miocardio bombea más sangre: aumenta el volumen/minuto.

Además los digitálicos son vasoconstrictores de arterias y venas. Al aumentar el volumen/minuto se disminuye el tono simpático al existir oxígeno suficiente en los tejidos. La vasoconstricción en insuficiencia cardíaca sería un efecto indeseable, pero esta acción disminuye al disminuir el tono simpático.

También los digitálicos enlentecen la frecuencia cardíaca y tienen acción diurética.

Son los fármacos de elección en insuficiencia cardíaca pero tienen un índice terapéutico muy corto (poca diferencia entre dosis eficaz y tóxica) y frecuentemente se producen casos de sobredosificación. Además presentan interacciones con otros fármacos y pequeñas variaciones en su cinética desencadenan una sobredosificación relativa.

La digoxina se puede dar por vía oral o por vía intravenosa en urgencia.

Los digitálicos alcanzan una alta concentración en el miocardio, siendo esta mayor que la concentración de digitálicos en el plasma.

Presentan variaciones en la respuesta al fármaco en diferentes individuos; hay que empezar con dosis bajas hasta que se llega a la dosis eficaz en un paciente determinado.

 

Los efectos indeseables de los digitálicos son los siguientes:

-- arritmias por alteración de la actividad eléctrica del corazón. Casi siempre son bradiarritmias (por enlentecimiento).

-- bloqueos.

-- náuseas y vómitos.

-- alteración en la percepción de los colores (se ve todo amarillo-verdoso).

-- cuadros psiquiátricos.

-- alteraciones hormonales.

La toxicidad de los digitálicos aumenta en hipopotasemia. En insuficiencia cardíaca se usan también diuréticos y éstos conllevan pérdidas de potasio que aumenta los efectos indeseables. En caso de intoxicación por digitálicos se da potasio intravenoso, antiarrítmicos,...

2. Estimulantes adrenérgicos:

Sobre todo beta-adrenérgicos (dopamina y dobutamina), que aumentan la actividad cardíaca.

Solamente se usan en situaciones de urgencias.

La ventaja de los digitálicos es que aumenta la fuerza de contración sin aumentar la frecuencia cardíaca (los beta-adrenérgicos si aumentan la frecuencia).

La dopamina tiene acción beta1 y la dobutamina beta2. Dan vasodilatación.

3. Diuréticos:

Disminuyen la volemia y así disminuye la precarga y la postcarga.

4. Vasodilatadores:

Los venosos para disminuir la precarga y los arteriales para disminuir la postcarga.

TEMA 36: FARMACOLOGIA DE LA INSUFICIENCIA CORONARIA.

La insuficiencia coronaria es la incapacidad de las arterias coronarias para aportar al miocardio toda la sangre que necesita, como consecuencia existe isquemia o falta de oxígeno en tejido. Por eso insuficiencia coronaria se llama también cardiopatía isquémica.

Cuando se produce la isquemia aparece el dolor característico de angina de pecho o angor (precordial, constrictivo y desagradable, sensación de muerte, sudoración, ...).

Si persiste la isquemia existe necrosis de los tejidos: infarto de miocardio.

En la angina no se usan analgésicos porque enmascaran el cuadro.

Existen dos tipos de angina:

-- de esfuerzo: aparece ante un esfuerzo que supone gran trabajo cardíaco.

-- de reposo: aparece espontáneamente.

-- mixta: combinación de los dos anteriores.

En la cardiopatía isquémica existe un desequilibrio entre la oferta y la demanda de oxígeno y el miocardio. La demanda de oxígeno aumenta cuando aumenta el trabajo cardíaco. La oferta de oxígeno (oxígeno que llega) depende fundamentalmente del diámetro de coronarias: si las coronarias se estrechan, el aporte de oxígeno es menor.

En la mayoría de las anginas existe una disminución del diámetro de las coronarias por la arteriosclerosis; también la arteria pierde elasticidad. En la angina de esfuerzo lo que existe es la disminución del diámetro de las coronarias; en la de reposo no está tan claro el mecanismo. Se piensa que se debe a un vasoespasmo, las arterias coronarias se contraen espontáneamente. El frío puede ser un factor desencadenante; por último en la angina mixta se combinan los dos factores.

Los fármacos para la insuficiencia coronaria son los nitratos, los beta-bloqueantes y los bloqueantes de canales de calcio; y lo que hacen es aumentar la oferta de oxígeno o disminuir la demanda.

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